Publicado originalmente en Mad In America el 22 de marzo de 2021
Siguiendo su iniciativa durante los próximos meses estaremos publicando una traducción del libro “Kit de Supervivencia en Salud Mental y Síndrome de Abstinencia de Drogas Psiquiátricas” de Peter Gøtzsche, Mental Health Survival Kit and Withdrawal from Psychiatric Drugs. En este escrito, analiza la ciencia que hay detrás de los fármacos psiquiátricos y los defectos y prejuicios que corrompen los ensayos de medicamentos. Cada martes se publicará una nueva sección del libro
Los ensayos defectuosos han llevado a los psiquiatras por el mal camino
Las escalas de valoración utilizadas en los ensayos de fármacos psiquiátricos controlados con placebo para medir la reducción de los síntomas han hecho creer a los psiquiatras que los fármacos funcionan y que el efecto es específico para el trastorno tratado. Sin embargo, estos resultados no dicen nada sobre si los pacientes se han curado o pueden llevar una vida razonablemente normal. Además, los efectos medidos con estas escalas no son fiables. Prácticamente todos los ensayos farmacológicos controlados con placebo en psiquiatría son defectuosos. 4,54
Como los ensayos son defectuosos, las revisiones sistemáticas de los ensayos también lo son, y las directrices son defectuosas. Incluso el proceso de aprobación de medicamentos es defectuoso. Los reguladores de medicamentos no prestan suficiente atención a los fallos. Ni siquiera piden a las empresas farmacéuticas los numerosos datos o apéndices que faltan y que, según los índices que proporcionan las empresas, deberían haberse incluido en sus solicitudes. 55
El grupo de placebo se ha quedado sin nada.
En la gran mayoría de los ensayos, los pacientes ya tomaban un fármaco similar al que se estaba probando frente al placebo. Tras un breve periodo de lavado sin este fármaco, los pacientes son asignados al azar al nuevo fármaco o al placebo. Este diseño presenta tres problemas principales.
En primer lugar, los pacientes que se reclutan para los ensayos son aquellos que no han reaccionado demasiado negativamente al recibir un fármaco de este tipo anteriormente. 52 Por lo tanto, es probable que no reaccionen negativamente al nuevo fármaco, lo que significa que los ensayos subestimarán los daños de los fármacos psiquiátricos.
En segundo lugar, cuando los pacientes que han tolerado un fármaco psiquiátrico son asignados al azar a un placebo, es probable que reaccionen más negativamente a éste que si no hubieran estado en tratamiento antes. Esto se debe a que los fármacos psiquiátricos tienen una serie de efectos, algunos de los cuales pueden percibirse como positivos, por ejemplo, la euforia o el adormecimiento emocional.
En tercer lugar, el síndrome de abstinencia en frío por el que pasan algunos pacientes del grupo de placebo les perjudica. Por lo tanto, no es sorprendente que el nuevo fármaco parezca ser mejor que el placebo. La introducción de periodos más largos de retirada no elimina este problema. Si las personas han sufrido daños cerebrales permanentes antes de entrar en los ensayos, los períodos de lavado no pueden compensar, e incluso si no es el caso, podrían sufrir síntomas de abstinencia durante meses o años. 7,56,57
Se han llevado a cabo miles de ensayos con neurolépticos, pero cuando mi grupo de investigación buscó recientemente ensayos controlados con placebo en psicosis que sólo incluyeran a pacientes que no hubieran recibido dicho fármaco anteriormente, sólo encontramos un ensayo. 58 Era de China y parecía ser fraudulento. Por lo tanto, todos los ensayos aleatorios controlados con placebo de fármacos neurolépticos en pacientes con trastornos del espectro de la esquizofrenia eran defectuosos, lo que significa que el uso de fármacos neurolépticos no puede justificarse en base a las pruebas que tenemos actualmente. 4
El primer ensayo que no tuvo fallos se publicó el 20 de marzo de 2020,59 70 años después del descubrimiento del primer neuroléptico, la clorpromazina, que Rhône-Poulenc comercializó en 1953 con el nombre comercial de Largactil, que significa actividad amplia. Sin embargo, ni siquiera 70 años fueron suficientes para que los psiquiatras entraran en razón. Todavía no estaban preparados para sacar conclusiones de sus resultados, como demuestra su resumen:59
“Las diferencias entre los grupos fueron pequeñas y clínicamente triviales, lo que indica que el tratamiento con medicación placebo no fue menos eficaz que el tratamiento antipsicótico convencional (diferencia media = -0,2, intervalo de confianza del 95% de dos lados -7,5 a 7,0, t = 0,060, p = 0,95). En el contexto de un servicio especializado de intervención temprana, y con una corta duración de la psicosis no tratada, la introducción inmediata de la medicación antipsicótica puede no ser necesaria en todos los casos de psicosis de primer episodio para ver una mejora funcional. Sin embargo, este hallazgo sólo puede generalizarse a una proporción muy pequeña de casos de FEP [primer episodio de psicosis] en esta etapa, y se requiere un ensayo más amplio para aclarar si el tratamiento sin antipsicóticos puede recomendarse para subgrupos específicos de aquellos con FEP.”
He traducido lo que esto significa para los que no tenemos intereses gremiales que defender:
“Nuestro estudio fue pequeño, pero es único porque sólo incluyó a pacientes que no habían sido tratados antes con un neuroléptico. Descubrimos que los neurolépticos no son necesarios para los pacientes con psicosis no tratada. Esto supone un gran avance para los pacientes, ya que estos fármacos son muy tóxicos y dificultan la vuelta a la vida normal. Basándonos en la totalidad de las pruebas que tenemos, el uso de neurolépticos en la psicosis no puede justificarse. Los neurolépticos sólo deberían utilizarse en ensayos aleatorios controlados con placebo en pacientes que no han recibido ningún fármaco”.
Los autores de una revisión sistemática Cochrane de 2011 sobre los neurolépticos para los episodios tempranos de esquizofrenia señalaron que las pruebas disponibles no apoyan la conclusión de que el tratamiento antipsicótico en un episodio temprano agudo de esquizofrenia sea eficaz. 60 Esta es una de las pocas revisiones Cochrane sobre fármacos psiquiátricos en las que se puede confiar. 4,54 Hay grandes problemas con la mayoría de las revisiones Cochrane, por ejemplo, las revisiones Cochrane en esquizofrenia incluyen habitualmente ensayos en un meta-análisis (que es un resumen estadístico de los resultados de varios ensayos) en los que falta la mitad de los datos. 4 Esto es basura dentro, basura fuera, con un pequeño y bonito logotipo de Cochrane, como dijo Tom Jefferson en una entrevista en el artículo, “Cochrane – ¿un barco que se hunde? “61
Para averiguar durante cuánto tiempo se debe aconsejar a los pacientes que sigan tomando sus medicamentos, se han realizado los llamados estudios de mantenimiento, también llamados estudios de abstinencia. Estos estudios son muy engañosos debido a los efectos del síndrome de abstinencia. Un gran meta-análisis de 65 ensayos controlados con placebo descubrió que sólo era necesario tratar a tres pacientes con neurolépticos para evitar una recaída al cabo de un año. 62 Esto parece muy impresionante, pero el resultado es totalmente poco fiable. El beneficio aparente del tratamiento continuado con neurolépticos disminuyó con el tiempo y fue casi nulo después de tres años. Por lo tanto, lo que se observó después de un año fue un daño iatrogénico, que se describió como un beneficio.
Cuando el seguimiento es superior a tres años, resulta que la interrupción de los neurolépticos es la mejor opción. Sólo hay un ensayo de mantenimiento adecuadamente planificado y realizado, de Holanda. Tiene un seguimiento de siete años, y los pacientes a los que se les redujo la dosis o se les suspendió les fue mucho mejor que a los que siguieron tomando neurolépticos: 21 de 52 (40%) frente a 9 de 51 (18%) se habían recuperado de su primer episodio de esquizofrenia. 63
Los principales psiquiatras interpretan que los estudios de mantenimiento de los neurolépticos y las píldoras para la depresión significan que estos fármacos son muy eficaces para prevenir nuevos episodios de psicosis y depresión, respectivamente,4 y que, por tanto, los pacientes deberían seguir tomando los fármacos durante años o incluso de por vida.
Los investigadores daneses intentaron repetir el estudio holandés, pero su ensayo se abandonó porque los pacientes estaban asustados por lo que pasaría si no seguían tomando sus medicamentos. Un psiquiatra que participó en el ensayo fallido me habló de otro ensayo reciente sobre la abstinencia, realizado en Hong Kong. 64 Los investigadores trataron a pacientes con primer episodio con quetiapina (Seroquel) durante dos años; interrumpieron el tratamiento en la mitad de los pacientes introduciendo un placebo; e informaron de los resultados a los diez años. Descubrieron que se produjo un mal resultado clínico en 35 (39%) de 89 pacientes en el grupo de interrupción y en sólo 19 (21%) de 89 pacientes en el grupo de tratamiento de mantenimiento.
Inmediatamente sospeché que el ensayo era defectuoso, ya que este resultado era exactamente el opuesto al resultado holandés, y que habían reducido el neuroléptico demasiado rápido, incluso en seco. Como no había nada sobre su esquema de reducción en el artículo, busqué una publicación anterior, de los resultados a los tres años. 65 No redujeron la dosis en absoluto; todos los pacientes asignados al azar al placebo dejaron el neuroléptico de golpe.
El informe de diez años fue muy revelador: “Un análisis post-hoc sugirió que las consecuencias adversas de la interrupción temprana estaban mediadas en parte por la recaída temprana durante el período de un año posterior a la interrupción de la medicación”.64
Los investigadores definieron un mal resultado como un compuesto de síntomas psicóticos persistentes, la necesidad de tratamiento con clozapina o la muerte por suicidio. Llamaron a su ensayo doble ciego, pero es imposible mantener el ciego en un ensayo con síntomas de “cold turkey”[1], y es muy subjetivo si hay síntomas psicóticos y si se debe administrar clozapina.
Me interesa mucho más saber si los pacientes vuelven a llevar una vida normal, y una tabla mostraba que, al cabo de diez años, el 69% de los que siguieron tomando su medicamento tenían empleo, frente al 71% del grupo que lo dejó en seco, un resultado bastante notable teniendo en cuenta los daños iatrogénicos infligidos a este último grupo.
Considero que este ensayo es muy poco ético porque algunos pacientes se suicidan cuando experimentan los efectos del “cold turkey“. Robert Whitaker ha demostrado que este diseño de ensayo es letal. 1,66 Uno de cada 145 pacientes que entraron en los ensayos de risperidona (Janssen), olanzapina (Eli Lilly), quetiapina (AstraZeneca) y sertindol (Lundbeck) murió, pero ninguna de estas muertes se mencionó en la literatura científica, y la FDA no exigió que se mencionaran. La tasa de suicidios en estos ensayos clínicos fue de 2 a 5 veces superior a la norma.
No es de extrañar que AstraZeneca (vendedora de quetiapina) estuviera encantada de financiar un ensayo en Hong Kong que presentaba graves fallos a favor de su medicamento. 64
El intento de los investigadores de explicar lo que encontraron es impresionante. Escribieron que su resultado en el tercer año planteó la sugerencia de que “podría haber una ventana de tiempo o un período crítico durante el cual una recaída podría ser modificadora del curso”.
La plausibilidad de la existencia de tal ventana temporal entre el segundo y el tercer año es nula. Como es muy variable cuándo o si un paciente recae, no puede existir tal ventana temporal. Los psiquiatras perjudicaron deliberadamente a la mitad de sus pacientes, pero concluyeron que no hicieron nada malo y que la culpa la tienen sus pacientes, o su enfermedad, o una “ventana temporal”.
Falta de cegamiento
Debido a los llamativos efectos secundarios de los fármacos psiquiátricos, los ensayos etiquetados como doble ciego no lo son. Bastantes pacientes -y sus médicos- saben quién recibe el fármaco y quién el placebo. 4 Se necesita muy poco para desenmascarar un ensayo antes de que las pequeñas diferencias registradas puedan explicarse únicamente por un sesgo en la evaluación de los resultados en una escala de valoración subjetiva. 4
En los ensayos supuestamente a doble ciego, los investigadores pueden informar de efectos positivos que sólo existen en su imaginación. Esto ocurrió en un famoso ensayo financiado por el Instituto Nacional de Salud Mental de EE.UU. en 1964, que sigue siendo muy citado como prueba de que los neurolépticos son eficaces. Se trataba de un ensayo con 344 pacientes con esquizofrenia recién ingresados que fueron asignados al azar a fenotiazinas como la clorpromazina o a un placebo. 67
Los investigadores informaron, sin ofrecer ningún dato numérico, que los fármacos reducían la apatía y hacían que los movimientos fueran menos retardados, exactamente lo contrario de lo que estos fármacos hacen a las personas, algo que los psiquiatras habían admitido una década antes. 3 Los investigadores afirmaron un enorme beneficio para la participación social (tamaño del efecto de 1,02) y que los fármacos hacen que los pacientes sean menos indiferentes al entorno (tamaño del efecto 0,50). Los fármacos hacen lo contrario.
También afirmaron, sin datos, que el 75% frente al 23% mejoraba notable o moderadamente y sugirieron que los fármacos ya no debían llamarse tranquilizantes sino antiesquizofrénicos. Su estudio contribuyó a dar forma a las creencias erróneas de que la esquizofrenia puede curarse con fármacos y que los neurolépticos deben tomarse indefinidamente. 1
Los neurolépticos no tienen efectos clínicamente relevantes sobre la psicosis. A pesar de los formidables sesgos –“cold turkey”, falta de cegamiento y financiación de la industria que implica torturar los datos hasta que confiesen,4,51 los resultados publicados han sido muy pobres. 4 El menor efecto clínicamente relevante sería un cambio de unos 15 puntos en la Escala de Síndrome Positivo y Negativo (PANSS)68 utilizada habitualmente en los ensayos. Sin embargo, lo que se comunicó en los ensayos controlados con placebo de los últimos fármacos presentados a la FDA fue de sólo 6 puntos69 -aunque las puntuaciones mejoran fácilmente cuando alguien es derribado por un tranquilizante y expresa ideas anormales con menos frecuencia. 9
Los fármacos para la depresión tampoco funcionan. El efecto más pequeño que puede percibirse en la escala de Hamilton es un cambio de 5-6 puntos,70 pero en los ensayos defectuosos sólo se obtiene un cambio de unos 2. 71,72
Algunos meta-análisis han encontrado que el efecto de las píldoras para la depresión es mayor si los pacientes están gravemente deprimidos,71,73,74 y las píldoras se recomiendan generalmente para la depresión grave y a veces también para la moderada. Sin embargo, los efectos notificados son muy reducidos para todas las gravedades de la depresión, por ejemplo, 2,7 puntos para los pacientes con una puntuación inicial de Hamilton superior a 23, que se considera una depresión muy grave,74 y 1,3 para los grados más leves. 71
Además, es probable que sea sólo un artefacto matemático que el efecto parezca ser ligeramente mayor en la depresión grave. 75 Dado que las puntuaciones de referencia de la depresión grave son mayores que las de la depresión leve, cualquier sesgo influirá más en el resultado medido en los pacientes con depresión grave que en los de depresión leve. Si asumimos que el sesgo de desenmascaramiento es del 10% al estimar el efecto en el grupo del fármaco y, para simplificar el ejemplo, que no hay sesgo en el grupo del placebo y que no hay mejora entre la línea de base y la visita final, entonces una puntuación inicial de Hamilton de 25 seguiría siendo 25 después del tratamiento. Pero debido al sesgo, habría una diferencia de 2,5 puntos entre el fármaco y el placebo. Si la línea de base es 15, esa diferencia sólo sería de 1,5.
El pequeño efecto de las píldoras para la depresión medido en ensayos defectuosos desaparece si el placebo contiene atropina, que tiene efectos secundarios similares a los de las píldoras, por ejemplo, sequedad de boca. 76 Estos ensayos se realizaron hace muchos años, cuando las píldoras para la depresión eran tricíclicas. Muchos psiquiatras afirman que éstos son más eficaces que las nuevas píldoras para la depresión (pero también más peligrosos, por lo que se utilizan raramente). A pesar de ello, el efecto en siete ensayos con atropina en el placebo sólo correspondió a 1,3 puntos en la escala de Hamilton. 76 El “efecto” de los fármacos más nuevos es de unos 2,3, es decir, casi el doble. 71,72
Es muy fácil hacer que casi cualquier sustancia con efectos secundarios “funcione” para la depresión, incluidos los estimulantes. 77 Tres de los 17 ítems de la escala de Hamilton tienen que ver con el insomnio, y esa cuestión por sí sola puede dar seis puntos en la escala,53 o tres veces más que el “efecto” en los ensayos sesgados. Y si una persona pasa de la ansiedad máxima a la ausencia de ansiedad, se pueden ganar ocho puntos.
Resultados irrelevantes
¿Qué quieren conseguir los médicos con los medicamentos? Sobre todo, evitar los suicidios y las muertes por otras causas. Además, conseguir que los pacientes vuelvan a tener una vida normal, con buenos contactos sociales.
A veces, esto no se puede conseguir. La mayoría de los pacientes a los que se les diagnostica una depresión llevan una vida deprimente, por ejemplo, están casados con la persona equivocada, tienen un jefe acosador, un trabajo tedioso o una enfermedad crónica, y no es tarea de los médicos intentar sacarlos de esta situación. Además, no hay pastillas para esto, pero a estas personas se les recetan rutinariamente pastillas para la depresión, que se ven como la “solución” a los problemas de la vida.
Una puntuación en una escala de valoración no nos dice si el paciente está bien. Se han llevado a cabo más de mil ensayos de píldoras contra la depresión controlados con placebo, pero no he visto ninguno que midiera si los pacientes se curaron con un medicamento, es decir, si volvieron a tener una vida productiva normal. Si existieran tales ensayos, los conoceríamos. A no ser que demostraran que los fármacos empeoraban la situación y, por tanto, estuvieran enterrados en los archivos de las empresas. 4
Según el manual de enfermedades de la Asociación Americana de Psiquiatría, DSM-5, la depresión mayor está presente cuando el paciente presenta 5 o más de 9 síntomas que “causan angustia o deterioro clínicamente significativo en lo social, lo laboral u otras áreas importantes del funcionamiento”. Teniendo en cuenta cómo se define el trastorno, no tiene sentido que los ensayos farmacológicos no utilicen estos resultados.
Un ensayo con estos resultados no era apropiado, ya que era un ensayo de abstinencia que sólo nos decía que los daños de la abstinencia en frío que los psiquiatras infligían a los pacientes eran mayores para algunos fármacos que para otros. 78 Como era de esperar, los pacientes que tomaban fluoxetina (el producto del patrocinador, Eli Lilly) podían soportar una breve interrupción del tratamiento en la que los pacientes recibían un placebo porque este fármaco tiene un metabolito activo con una vida media muy larga. La paroxetina tiene una vida media corta, e incluso después de perder una sola dosis, se produjo un aumento estadísticamente significativo de los daños, que empeoraron durante los cinco días siguientes.
El ensayo de Lilly fue muy poco ético. Los síntomas de abstinencia tras la retirada de la paroxetina fueron graves, lo que era de esperar según las observaciones clínicas y un estudio anterior similar también patrocinado por Lilly. 79 Los pacientes experimentaron “un empeoramiento estadísticamente significativo de la gravedad de las náuseas, los sueños inusuales, el cansancio o la fatiga, la irritabilidad, el estado de ánimo inestable o rápidamente cambiante, la dificultad para concentrarse, los dolores musculares, la sensación de tensión, los escalofríos, la dificultad para dormir, la agitación y la diarrea durante la sustitución del placebo”. 78
En el ensayo anterior de Lilly,79 aproximadamente un tercio de los pacientes que tomaron paroxetina o sertralina experimentaron un empeoramiento del estado de ánimo, irritabilidad y agitación, y tuvieron un aumento en la puntuación de Hamilton de al menos ocho, que es la diferencia entre estar ligeramente deprimido y gravemente deprimido. 74
Lilly sacrificó a los pacientes por una ventaja comercial. Muchos pacientes sufrieron una depresión por abstinencia causada por el cruel diseño del ensayo, y los diversos daños que experimentaron aumentan el riesgo de suicidio, violencia y homicidio. 4 Esto se sabía mucho antes de que se llevara a cabo el ensayo. 2,4,80
Como es lógico, “los pacientes tratados con paroxetina informaron de un deterioro estadísticamente significativo del funcionamiento en el trabajo, las relaciones, las actividades sociales y el funcionamiento general”.
- Si le piden que participe en un ensayo clínico con un fármaco psiquiátrico, tendrá que investigar muy bien de qué se trata y si es éticamente aceptable.
- Pida al médico toda la documentación, incluido el protocolo completo del ensayo y el folleto del investigador, que podría ser el único lugar donde se han enumerado los daños, también de los experimentos con animales.
- Preste atención a los conflictos de intereses. ¿Se beneficiará el médico o el departamento económicamente de la realización del ensayo?
- ¿Se pondrán los datos brutos en forma anónima a disposición de los investigadores y de los investigadores independientes, para que puedan hacer sus propios análisis? ¿Todos los pacientes que soliciten estos datos los obtendrán?
- Asegúrese de obtener una confirmación por escrito antes de tomar una decisión. Si los datos no se facilitan, o su médico se siente incómodo cuando usted lo pide, debería negarse a participar y publicar sus experiencias como elemento disuasorio de las malas prácticas de investigación y para advertir a otros pacientes.
[1] En español “pavo frío” o “pavo enfriado”, puede referirse a ciertos síntomas o reacciones que se llegan a presentar cuando se corta el suministro de medicamentos de golpe, estos síntomas son similares a los de abstinencia, y pueden llegar incluso a presentar convulsiones o ritmos cardíacos irregulares.
